がん細胞を自滅させる薬で「大きな前進」、鍵となるFSP1を阻害　期待の酵素阻害療法

マウスの肺がんと転移性メラノーマで効果、ほかのがんも視野に

がんの広がりを遅らせる新たな標的が見つかったかもしれない。がん細胞を自滅させるように操作できるタンパク質だ。

　2025年11月5日付けで学術誌「ネイチャー」に発表された2つの論文によれば、研究者らは「フェロトーシス抑制タンパク質1（FSP1）」に注目している。「フェロトーシス」は、細胞を内側から破壊する細胞死の一つだ。FSP1は、この細胞死を防ぐ最も強力なメカニズムの一つを担っている。

　FSP1の機能を無効化すると、細胞は死滅しやすくなる。がん細胞で無効化できれば、がんの急速な増殖を阻止できる可能性がある。

　米ハーバード大学と米ニューヨーク大学の研究チームはそれぞれ、がんを持つ生きたマウスのリンパ節と肺のがん腫瘍でFSP1を阻害すると、対照群と比較してがん腫瘍の成長が著しく遅くなることを発見した。

　自己破壊プロセスであるフェロトーシスをがん細胞で誘発する方法がわかれば、いずれは新たながんの治療法につながる可能性がある。

「早い段階で介入できれば、がんの転移を阻止できる可能性があります」とハーバード大学の論文の責任著者である分子代謝学助教ジェサリン・ウベラッカー氏は述べている。発生した最初の場所にあるがん腫瘍は、ほかの重要な臓器に転移した場合よりも危険性が低く、治療もはるかに容易だ。

　米カリフォルニア大学サンフランシスコ校のメラノーマ（悪性黒色腫、皮膚がんの一種）臨床研究責任者アディル・ダウド氏は、ハーバード大学のリンパ節の研究について、特定の状況下でFSP1の阻害が有効だという「十分な根拠を示した」と評価する。氏はどちらの研究にも関わっていない。

　しかし、どのようにがんが発生するかは実験用のマウスと人間では異なる。「このメカニズムについては、人間でどれほど有効か、あるいはどれほど妥当かがわかっていません」とダウド氏は話す。

　現時点でわかっていることは以下の通りだ。

FSP1は体内でどのように働くか

　がんの専門家は以前、グルタチオンペルオキシダーゼ4（GPX4）という別の酵素を阻害することによる細胞死を研究していた。細胞死は複数の酵素が連携して防いでいるが、GPX4は細胞の「守護者」であり、最強の防衛線だと考えられていた。

　しかし、ウベラッカー氏の以前の研究では、リンパ節に移ったメラノーマに対しては、GPX4の機能を無効化しても死滅には不十分なことが判明している。

　結局のところ、FSP1酵素の方が細胞を保護するうえでより大きな役割を果たしていることがわかった。「リンパ節はメラノーマ細胞にとって居心地が良く、快適な環境です」とウベラッカー氏は説明する。

　氏らは新たな研究で、FSP1を阻害した場合の影響を検証することにした。マウスのがん腫瘍にFSP1阻害剤を2週間投与したところ、対照群と比べて、腫瘍の体積が平均約35％小さくなった。

　ハーバード大学とニューヨーク大学の研究はいずれも、研究室がこれらの治療法を取り上げ、がんを持つ生きたマウスで試験した最初の事例の一つだ。「大きな前進です」とウベラッカー氏は述べている。

肺がんマウスの研究で明らかになったこと

　一方、ニューヨーク大学のタレス・パパヤナコプロス氏（PapaG）の研究室では、遺伝子操作した肺がんマウスモデルでFSP1阻害剤を試験する研究に着手していた。

　ハーバード大学の研究と同様、FSP1を阻害すると、がん腫瘍の成長が遅くなることがわかった。約3週間後、対照群の腫瘍の平均体積は750立方ミリメートルを超えたが、FSP1阻害剤を投与したグループの平均体積は500立方ミリメートル未満だった。さらに、FSP1阻害剤を投与したグループは対照群より数日長く生存した。

「大きくはない差です」とダウド氏は言う。これは「FSP1は経路の一つですが、ほかにも多くの経路が働いている」ことを示唆している。

　また、FSP1の阻害が複数のタイプの肺がんに有効であることも判明した。ダウド氏はこの結果に感銘を受けている。現在の治療法は多くの場合、特定のタイプの肺がんのみを標的としているが、FSP1阻害剤はより広く適用できる治療法になるかもしれない。

　ハーバード大学のチームと同様、PapaG研究室も独自に、FSP1が細胞死を防ぐ重要な経路だと示した。同研究室はヒトの臨床データを調べ、がんが進行するにつれて、この酵素がより増えることを発見した。また、体内のFSP1が多いほど患者の生存率が低かった。FSP1ががん細胞の生き残りを助けていることを示唆している。

「別の研究グループが異なるモデルで補完的な結果を得たことを知り興奮しました」とウベラッカー氏はPapaG研究室の成果について感想を述べている。研究はまだ初期段階だが、これらの論文は酵素阻害療法が有効でありうるという強力な証拠を示している。

ほかのがんへの展開

　今回の新たな研究は始まりにすぎない。「次の段階に進むには、これらの低分子（阻害剤）による治療が最も効果的なのはどのがん腫瘍や状況なのかを理解する必要があります」とウベラッカー氏は述べている。ほかのがんについては、まだ調査が必要だ。

　過去の実績を見る限り、FSP1阻害剤はGPX4阻害剤よりはるかに安全な選択肢でもありうる。既存のGPX4阻害療法は毒性が強く、GPX4を失うことは、感染やがんと戦うT細胞（白血球の一種）に有害だ。ニューヨーク大学の肺がん研究によれば、免疫系ががんと戦うのを妨げてしまう可能性もある。

　ウベラッカー氏は前向きだ。「実際の治療効果につながることを私は期待しています」