コロナワクチンの安全性 今後も長期的な評価必要
新型コロナウイルス（以下、コロナ）ワクチンの開発成功のニュースが続々と報じられている。
２０２０年１１月９日、米ファイザー・独ビオンテック連合が約４万３０００人を対象とした第３相臨床試験の中間解析で９０％の有効性を報告したのを皮切りに、１１月１６日には米モデルナが９４％、１１月２３日には英アストラゼネカが７０％、１１月２４日にはロシアの国立ガマレヤ疫学・微生物学研究所（以下、ガマレヤ研究所）が９１％の有効性を示す中間解析結果を公表した。
さらに、仏サノフィと英グラクソ・スミスクライン連合や米ジョンソン・エンド・ジョンソン、塩野義製薬などがコロナワクチンの臨床開発を進めている。今年前半には結果が公表されるだろう。
コロナワクチンの臨床試験の一連の中間解析結果は、専門家の予想を大きく上回るものだった。知人の製薬企業社員は「こんなに効くとは誰も思っていなかったでしょう」と言ったが、私は臨床開発が失敗すると考えていた。米食品医薬品局（ＦＤＡ）や世界保健機関（ＷＨＯ）がコロナワクチンの有効性の基準として設定していたのは５０％だった。
感染者を半減させることは、公衆衛生学的には有効だが、一般の方々がワクチンに抱くイメージとは乖離（かいり）があるだろう。ワクチンが有効というなら、麻疹ワクチンや天然痘ワクチンのように、接種すればまず感染しないと考える人が多いはずだ。中間解析結果は、コロナワクチンが、まさにこのレベルで有効であることを意味する。
では、何が奏功したのだろうか。
遺伝子工学を活用
それは遺伝子工学を活用したことだ。従来のワクチンは、ウイルスを鶏卵や細胞などで培養し、その後、その一部あるいは不活化したもの、あるいは弱毒化したものを接種していた。つまり、ウイルスの病原体そのものを投与して、免疫誘導を試みていたと言っていい。
コロナワクチンは違う。ファイザー・ビオンテックとモデルナのワクチンはｍＲＮＡワクチンだ。これはｍＲＮＡウイルスであるコロナの遺伝子の一部、具体的にはスパイクタンパク質をコードする部分を注射して、体内でワクチン由来のスパイクタンパク質を発現させ、免疫が誘導されるのを期待する。
本稿では詳述しないが、ｍＲＮＡワクチンの場合、抗体による液性免疫以外に、Ｔ細胞という免疫細胞による細胞性免疫も誘導される。一方で、ウイルスゲノムの一部を注射するだけだから病原性はない。
ｍＲＮＡワクチンの問題は体内で不安定なことだ。ファイザー・ビオンテックとモデルナは、ｍＲＮＡを脂質ナノ粒子にくるむことで、この問題を解決した。現在、第一三共も、この方法を用いてコロナワクチンを開発している。
一方、アストラゼネカとガマレヤ研究所のワクチンにはウイルスベクター（運び手）が利用されている。中国のカンシノ・バイオロジクス、ジョンソン・エンド・ジョンソン、日本のアイロムグループも、同様のやり方でコロナワクチンの開発に取り組んでいる。
アストラゼネカの場合、ヒトに対しては弱毒性のチンパンジーの風邪ウイルス（アデノウイルス）をベクターとして利用している。接種された人の細胞にアデノウイルスが感染すると、導入された遺伝子が細胞内でスパイクタンパク質を産生する。あとはｍＲＮＡワクチンと同じだ。
ｍＲＮＡワクチンやウイルスベクターワクチンは、コロナのゲノム配列さえ分かれば設計は容易だ。手間のかかるウイルス培養を必要としないため、安価に大量生産できる。
２１年中にファイザーは２０億回分、モデルナは６～１０億回分、アストラゼネカは２０億回分（１０億回分は２０年内）、ガマレヤ研究所は５億回分を供給できるという。コロナワクチンは通常２回接種を要するため、この４社で最大３０億人分のワクチンが提供できる。こんなことは鶏卵培養を用いた従来型のワクチン製造法では考えられない。
日本政府はファイザーから１億２０００万回分、モデルナから５０００万回分、アストラゼネカから１億２０００万回分の供給を受けることで合意している。これで全国民のワクチンが確保できたことになる。とかく批判を浴びがちな厚生労働省のコロナ対策であるが、ワクチン確保に成功したことは海外からも高く評価されている。
ファイザーのワクチンは、マイナス６０度の超低温での保管が必要であることなど問題もあるが、接種体制を工夫すれば、何とかなるだろう。
なお多い未解決の問題
問題は効果と安全性だ。ｍＲＮＡワクチンはコロナワクチンが初めての臨床応用であり、ウイルスベクターワクチンの使用経験も少ない。
米ジョンソン・エンド・ジョンソンと中国のカンシノ・バイオロジクスがエボラウイルスワクチンとして開発し、それぞれ欧州と中国で承認されているだけだ。体内で１種類のタンパク質を大量に発現させる「一本足打法」が有効だとは、筆者には想像もできなかった。
中間解析では、ワクチンの効果がいつまで継続するか、今回の臨床試験に登録されていない若年層にも有効かなど、未解決の問題も多い。ただ、これについても着実に前進している。
例えば、１２月３日、米『ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン』は、モデルナのワクチンが１回目の接種から４カ月後も抗体が維持されていたという研究成果を掲載しているし、モデルナは１２月１０日から１２～１８歳未満を対象とした第２、第３相臨床試験を開始している。
では、現在問題となっていることは何だろう。私が懸念しているのはワクチンの安全性だ。
臨床医はワクチンの副反応を発症時期と発症頻度に分けて考える。ある程度の頻度で生じる短期的な副反応については、これまでの臨床試験でおおむね明らかになっている。ファイザー・ビオンテック連合およびアストラゼネカのいずれのワクチンとも副反応は強い。
例えば、アストラゼネカのワクチンの臨床試験では解熱剤であるアセトアミノフェン１グラムを６時間おきに内服することになっていた。１日の総投与量は４グラムだ。日本での常用量は１回０．５グラム程度で、１日４グラムは最大許容量だ。関係者が、当初から強い炎症反応が生じることを予想していたことが分かる。
副反応はアストラゼネカのワクチンに限った話ではない。１１月１８日、米科学誌『サイエンス』は、ファイザーとモデルナのワクチンの接種には、強い痛みと発熱を伴うことを紹介する記事を掲載した。この記事によれば、接種者の２％弱が、３９度以上の高熱を生じている。
モデルナの臨床試験に参加した４３歳は、接種部位が「ガチョウの卵」のサイズまで腫脹し、３８．９度の発熱があり、筋肉と骨が激しく痛んだという。この人物は、「一晩中、電話の前で救急車を呼ぶべきか迷った」そうだ。この症状は12時間続いたという。
また、１２月１７日に公開されたＦＤＡの報告書によると、モデルナのワクチン接種後、３人が顔面麻痺（まひ）（ベル麻痺）を発症。プラセボ群では１人であり、ＦＤＡはベル麻痺への注意を求めるという。
稀だが重大な副反応も
稀（まれ）だが重大な副反応も報告されている。
９月初旬、アストラゼネカのワクチンを接種した被験者が横断性脊髄炎を発症した。この病気は脊髄に炎症を生じ、進行すれば感覚消失、麻痺、尿閉や便失禁を生じる。原因はウイルス感染、自己免疫疾患などさまざまで、ワクチン接種後に起こることも報告されている。
この報告を受けて、世界各地で臨床試験は一時的に中断した。この結果、ワクチン開発で先行していたアストラゼネカは、ファイザー・ビオンテック連合とモデルナの後塵（こうじん）を拝することとなった。
今後、日本でもコロナワクチンが承認され、大勢の人に接種されれば、さらに稀な合併症も出てくるだろう。
問題は、長期的な安全性だ。コロナワクチンは第３相臨床試験が始まってから３カ月程度しか経過していない。原理的に長期的な安全性を評価できない。
ワクチンの長期的な合併症は免疫異常が有名だ。１０年、米カイザーパーネンテワクチン研究センターの医師たちが『ワクチン』誌に発表した研究によれば、自己免疫疾患の発症は、自己免疫性溶血性貧血の０．８／１０万人年から自己免疫性甲状腺炎の５４．１／１０万人年まで幅広い。
これら以外に、若年性関節リウマチ、ギラン・バレー症候群、横断性脊髄炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、1型糖尿病など多くの自己免疫性合併症が報告されている。
このような免疫異常は、ワクチンを打たなくても、ウイルス感染が契機となって発症することがある。ウイルスが感染した細胞を認識したリンパ球が、神経細胞上に発現しているタンパク質をウイルス関連抗原と誤って攻撃してしまうからだ。
コロナは自己免疫疾患を引き起こしやすいかもしれない。両者の関係を議論した論文が多数発表されている。筆者が米国国立医学図書館データベース（ＰｕｂＭｅｄ）で「ＣＯＶＩＤ－１９」と「自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）」という単語をタイトルに含む論文を検索したところ、１０２報にヒットした（２０年１２月１５日現在）。
ワクチン接種が人為的に疑似感染を誘導する以上、このような自己免疫疾患を発生させるリスクを否定できない。ワクチン接種に伴う免疫異常が顕在化するのは、接種から数カ月後が多い。
リスクを評価するには、最低でも半年以上の観察期間が必要だ。ところが、このようなデータが出そろうのは、早くても春以降だ。
接種の是非は？
では、皆さんは、どうすればいいだろう。個人の状況に応じて、ワクチンのメリットとデメリットを天秤（てんびん）に掛けて判断するしかない。
私はもちろん接種する。それは私が臨床医だからだ。どんな形であれ、患者にうつすことは避けたい。多少のリスクがあろうが、ワクチンを接種して、自らの感染を予防しなければならない。
では、患者さんにはどう説明するだろう。８０歳で高血圧・糖尿病の男性から相談を受けたとしよう。このような患者はコロナに感染した場合、致死率が高い。
１２月１４日、米国の一部の州でファイザーのワクチンの接種が始まった。米疾病対策センター（ＣＤＣ）が作成中の指針では、エッセンシャルワーカーに次いで、重い持病を抱える人と６５歳以上の高齢者への優先接種が検討されている。
ただ、私は現状では、８０歳の持病がある男性にワクチン接種を勧めない。なぜなら、高齢者は若年者ほどワクチンの効果が期待できず、一方、副反応が出ると重症化しやすいからだ。
１２月１０日『ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン』で公開されたファイザーのワクチンの臨床試験の論文によると、参加者に占める５６歳以上の割合は４２％だった。彼らの５５％が倦怠（けんたい）感、１１％が発熱、３９％が頭痛を訴え、３８％が鎮痛剤の内服を要した。
５５歳以下では、それぞれ３４％、１％、２５％、２０％と少なかった。高齢者ほど副反応が強いことがご理解いただけるだろう。もし、８０歳の高齢者に接種した場合、どのような反応が生じるか想像がつかない。
人種差も大きな問題だ。ファイザーの臨床試験では、アジア系の人の参加はわずかに１６０８人（４．３％）で、大部分は白人（３万１２６６人、８２．９％）だ。アジア人の安全性が十分に検討されているとは言いがたい。
では、どうすればいいだろうか。私は先行してワクチン接種を始めた米国や英国のデータを参照したい。
日本でワクチン接種が始まるのは、早くて今年の春以降だろう。それまでには相当数の経験が海外で蓄積されているはずだ。データに基づき柔軟に考えたい。
